登革热疫苗 让人欢喜让人忧

一、登革热疫苗让人欢喜让人忧

2012年9月在泰国进行的第二阶段疫苗测试结果却传出令人沮丧的消息。尽管疫苗使一期PRNT产生了效用，但四价灭活疫苗对Ⅱ型血清型病毒几乎没有任何预防作用。彼时，赛诺菲巴斯德公司已启动了另外两项规模庞大的三期随机双盲测试，根据最近报道，其中一项研究涉及了5个东南亚国家的1万名儿童，而另一项则涉及了5个拉美国家超过2万名研究对象。今年晚些时候，第二期测试结果将公之于众。

在目前的测试中，疫苗对4种登革热血清型病毒中的Ⅲ型和Ⅳ型预防作用达到75%，但是对于Ⅱ型病毒效用则下降到35%。这个消息让其他一些开发登革热疫苗的团队非常不安，这些团队研究的大多数疫苗已经在减弱某种血清型病毒上显出一定成效，但他们几乎都在用PRNT实验作为指导原则，而这种方法现在却存在质疑。“PRNT研究成果是一种不完善的免疫产品。”杜克—国大医学研究生院研究专家EngEongOoi说。研究人员现在正在对疫苗进行更精确的测试，但到目前为止，还没有任何一个成果可以投入使用。

另一个让研究人员困惑的问题就是赛诺菲巴斯德疫苗为何对感染过登革热病毒的患者更有效。“测试结果意味着对于那些没有感染过登革热的人来说，该疫苗作用微乎其微。”杜克—国大医学研究生院Wilder-Smith说。但Gubler认为，该疫苗对于一些国家和地方仍然有应用价值：“因为那些国家的大多数人已经有过登革热感染经历，因此可以预防疫病恶化。”

赛诺菲巴斯德公司法国里昂登革热项目负责人GuillaumeLeroy说，公司希望疫苗可以对登革热疾病发挥重要作用，目前正加速推进相关研究工作。该公司斥资4亿美元在法国Neuville-sur-Saone打造的疫苗厂每年可以生产1亿支疫苗，但目前它正在推迟给登革热疫苗定价的决议时间，估计价格方面的决定要在今年第二期疫苗测试结果出来后才能进行。

然而，由于目前的登革热疫苗功效仍不完善，届时是使用该疫苗还是继续等待仍在研究中的疫苗?被登革热病毒困扰的国家将会面临两难选择。对此，Wilder-Smith表示：“各国究竟会对潜在的疫苗产生哪些反应?这也值得期待。”

二、全球首个登革热疫苗在3个国家获批

据外媒报道，每年，全球有4亿人口因蚊虫叮而感染登革热病毒，其中约有22000名病人最终不治身亡。直到现在，卫生组织仍旧没有阻止甚至预防这种疾病的有效办法，不过看来这种情况将要开始转变。上个月，巴西、菲律宾和墨西哥批准了全球首个登革热疫苗。据悉，这种疫苗的效果还不算特别理想，其降低人们患上登革热疾病的几率只达到了60%的水平，并且9岁以下的孩子不在适用范围内。关于这种疫苗的价格和具体上市时间都还未得到公布，这3个国家现则还在跟该疫苗的研发公司Sanofi协商中。不过看起来很有可能会在明年就会投放到市场中。另外，世卫组织也打算在明年的4月对这种疫苗展开相关检查工作，之后则会针对这一工作对外公布是否推荐使用的结果。

三、登革热疫苗研究

由于登革病毒有四个血清型，DHF/DSS的发病机制可能与ADE有关，即初次感染产生的型特异性抗体不仅对其他型别的登革病毒没有交叉免疫保护作用，甚至在异型病毒二次感染时还可能增强病毒的感染，导致更为严重的DHF/DSS。因此，唯一安全有效的登革疫苗的研究战略应该是：研制四个血清型的登革病毒疫苗，即由四种血清型登革病毒有效免疫原构成的、可以同时刺激人体产生相应抗体，并抑制四个型病毒中任何一种型别病毒的四联多价疫苗。

登革病毒可以在蚊传代细胞和一些动物的传代细胞上繁殖，但病毒的产量很低，且病毒的繁殖特性不稳定，不适合于直接研制成弱毒或灭活疫苗。而比较高产的鼠脑源性病毒，也因为异源性和毒力不稳定，而难于开发成有效的用于人类的疫苗。

国外已筛选出登革病毒1、2、3、4型的减毒活疫苗候选株，并对这些疫苗株进行了安全性和免疫效果评价。此外，一种包括4个型别登革病毒的联合减毒活疫苗的试验也在进行中，接种者可同时对4个型病毒产生抗体，从而可避免单一型疫苗免疫后再受另一型病毒感染时可能发生的ADE现象。

利用各种工程菌株，在体外高效表达和生产上述四个血清型的登革病毒的免疫原，以研发登革热亚单位疫苗。研究较多的有DEN重组NS1蛋白、E蛋白和PreM-E-NS1融合蛋白、单价或多价的DNA疫苗、多种型别的嵌合疫苗以及基因工程活疫苗等。

四、登革热病毒研究进展

登革病毒疫苗的研究至2006年已有近60年的历史，虽然有几种登革病毒候选疫苗进入研究阶段，但至2006年尚无安全有效的疫苗被批准使用。

2012年9月11日，法国疫苗生产商赛诺菲—巴斯德公司研发的“CYD-TDV”活性减毒登革热疫苗通过二期临床试验，相关研究报告发表在英国医学刊物《柳叶刀》上。临床试验结果显示，该疫苗对3种登革热病毒株都有预防效果，是一种安全有效的登革热疫苗。报告还说，该公司正在对10个亚洲和拉美国家的3.1万名儿童和青少年进行大规模的三期临床试验，以更好地了解该疫苗在不同流行病学环境下和在更广泛人群中的效力。

2013年新加坡和中国科学家合作开发出对抗登革热的新疫苗。如果临床试验获得成功，它将成为首个可同时预防登革热所有四种常见亚型的疫苗。这一研究由新加坡科技研究局下属的新加坡免疫学组、新加坡诺华热带疾病研究所和中国军事医学科学院微生物流行病研究所合作完成。