原发性骨纤维化是怎么回事原发性骨髓纤维化如何治疗

导读：原发性骨髓纤维化的症状症状原发骨髓纤维化的患者有四分之一可以没有症状，因体检发现脾大或血细胞计数异常而就诊。

一、原发性骨髓纤维化是怎么回事

原发性骨髓纤维化（IMF）又称原发性慢性骨髓纤维化。是一种原因不明的克隆性造血干细胞异常所致的慢性骨髓增生性疾病。临床特征性表现是脾脏明显增大（多数为巨脾）和各器官的髓外造血；血液学特征表现外周血细胞涂片中出现畸形的红细胞及数量不一的幼稚粒、红细胞；组织病理学显示骨髓纤维组织增生；病程中可和其他骨髓增生性疾病相互转化；晚期出现骨髓衰竭。发病率估计在0.3～1.5/10万人年。多见于中老年人，中位发病年龄约在60岁。男女发病情况基本相当。

病因

原发骨髓纤维化患者，造血系统的改变最为显著。由于髓外造血也可累及其他器官系统。

研究表明原发骨髓纤维化患者髓系细胞由克隆性干细胞分化。但是，骨髓成纤维细胞、T细胞是多克隆的。过度骨髓纤维化的病因仍不清楚。血小板、巨核细胞和单核细胞是分泌多种细胞因子，如转化生长因子β（TGF-β）、血小板来源的生长因子（PDGF）、白细胞介素1（IL）、表皮生长因子（EGF）和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）。可以导致成纤维细胞生成和细胞外基质的增殖。此外，TGF-β和bFGFβ可能造成了血管内皮细胞增殖和骨髓微血管生长。

新生血管形成是慢性骨髓增殖性肿瘤的主要标志。大约70%的骨髓纤维化患者骨髓中的微血管密度升高。在原发骨髓纤维化患者的骨髓和髓外造血部位都有新生血管形成。血清血管内皮生长因子的水平升高是新生血管生成增加的主要机制。

二、原发性骨髓纤维化的症状

症状

原发骨髓纤维化的患者有四分之一可以没有症状，因体检发现脾大或血细胞计数异常而就诊。如出现症状一般与贫血、脾大、高代谢状态、髓外造血、出血、骨骼变化、门静脉高压和相关免疫异常。

贫血可以是无效造血、红细胞发育不良和脾功能亢进的结果。贫血可以导致易疲劳、虚弱、呼吸困难和心悸。

脾脏肿大可以导致早饱、左上腹不适。脾梗死、脾周围炎或包膜下血肿可以造成严重的左上腹或左肩疼痛。偶尔，患者可以出现结肠压力相关的腹泻。

高代谢状态可以造成体重减轻、盗汗、低热。可以出现痛风和尿酸肾结石。

原发骨髓纤维化患者四分之一都可以出现出血症状。严重程度各异，从皮肤瘀点到威胁生命的消化道大出血都有发生。血小板功能障碍、获得性V因子缺乏症、血小板减少症、弥散性血管内凝血（DIC）、食管静脉曲张、消化性溃疡等都是导致出血的可能原因。

原发骨髓纤维化患者四分之一都可以出现出血症状

髓外造血引起的症状根据受累器官不同而不同，包括消化道出血、脊髓压迫、癫痫发作、血尿、腹水、心包积液、胸腔积液、咯血、呼吸衰竭等。

门静脉高压症可能会显著增加脾门静脉血流，降低肝血管的顺应性。可以发生腹水、食道胃底静脉曲张、消化道出血和肝性脑病。肝门静脉血栓形成也是可以出现的并发症。

原发骨髓纤维化的患者也可以出现骨质硬化，有可能会引发严重的关节和骨骼疼痛。

半数原发骨髓纤维化的患者存在体液免疫异常。可以检测到许多自身抗体和循环免疫复合物，有淀粉样变的报道。由于免疫缺陷容易发生感染，最常见的感染部位是肺。

三、原发性骨髓纤维化检查与诊断

检查

1.血常规

（1）贫血IMF患者贫血原因是多方面的。近半数患者诊断时有轻度或中度正细胞正色素性贫血，病程到晚期贫血会明显加重。外周血细胞涂片中成熟红细胞大小不等、有畸形，可见泪滴状、椭圆形、靶型、多嗜性红细胞及幼稚红细胞。

（2）白细胞数目及形态异常白细胞数目可高可低，部分患者表现为白细胞数偏高。外周血细胞涂片中可见到各阶段的幼稚粒细胞，部分患者有嗜酸和（或）嗜碱粒细胞增多。

（3）血小板数目及形态异常病程早期多数患者血小板数目增多，甚至可高达1000×10[9]/L以上，随着疾病的进展多数患者的血小板会减少。外周血细胞涂片中血小板大而畸形。

2.骨髓涂片

1/3以上患者骨髓穿刺时出现“干抽”，是IMF骨髓检查的最典型特征之一。

　3.骨髓活检

骨髓活检是确诊IMF必需的检查。在骨髓活检切片上出现不同程度的骨髓纤维化，纤维组织多数比较广泛、弥漫性，通过特殊染色可以清楚显示出大量网状纤维组织。

　4.JAK2基因突变检测

约半数的IMF患者存在JAK2V617F基因突变。

　5.染色体检查

IMF常见的染色体异常核型包括：13q-、20q-、1q+、9p+、8+、12p-等。

　6、骨髓MRI显像

由于MRI信号主要来自骨髓内的脂肪和水，因此可以显示出出脂肪骨髓向细胞和（或）纤维骨髓的转化，对判断骨髓纤维化有一定辅助作用。

7、血生化检查

IMF患者可以有多种非特异性的血液生化异常，包括血清碱性磷酸酶、尿酸、乳酸脱氢酶和维生素B12水平升高。粒细胞碱性磷酸酶积分增高。

　诊断

根据张之南教授等编写的《血液病诊断及疗效标准（第三版）》，国内诊断标准为：

1.脾明显肿大。

2.外周血出现幼稚粒细胞和（或）有核红细胞，有数量不一的泪滴状红细胞，病程中可有红细胞、白细胞及血小板的增多或减少。

3.骨髓穿刺多次“干抽”或呈“增生低下”。

4.脾、肝、淋巴结病理检查为有造血灶。

5.骨髓活检病理切片显示纤维组织明显增生。

上述第5项为必备条件，加其他任何两项，并能排除继发性骨髓纤维化及急性骨髓纤维化，即可诊断IMF。

WHO提出2008年IMF诊断标准中加上了JAK2V617F基因突变或其他克隆性标记MPLW515K/L突变。

四、原发性骨髓纤维化治疗

治疗

PMF是一种进展缓慢、病程漫长的疾病，许多患者不经任何治疗可长期稳定，只有出现下列情况时才需治疗。

①巨脾且引起相应症状者；

②单项或多项血细胞数明显上升或减少者；

③骨骼疼痛者。

针对患者具体病情，可选择下列治疗措施。

1.雄激素及蛋白同化激素

适用于以贫血为主的血细胞减少者，需长期应用，通过刺激骨髓造血祖细胞，使之生成更多的血细胞。约半数患者经3个月以上的治疗，红细胞可有不同程度的上升，或停止、减少输血，少数患者白细胞、血小板也有所升高。雄激素常用口服制剂为司坦唑2mg，3次/d，其有肝毒性，故需定期监测肝功能。蛋白同化激素达那唑200mg，3次/d。

　2.糖类皮质激素

伴溶血者，或血小板明显减少伴出血者可试用。应用1个月无效者，可较快逐渐减量停用，以避免严重不良反应的发生。有效者宜缓慢逐渐减量，部分患者需长期应用维持量。有报告用大剂量甲泼尼龙冲击治疗，对部分患者取得较好疗效。剂量为20～30mg/（kg·d），连续3天静脉滴注，然后更换口服制剂逐渐减量。皮质激素长期应用有诸多不良反应，应设法采取相应措施避免之。

3.细胞毒药物

适用于血细胞单项或多项明显升高者。该类药物可阻止造血细胞异常增生，其中通过抑制巨核细胞，使其产生的各种相关细胞因子减少，间接抑制成纤维细胞增殖而减轻纤维化。常用药物有白消安、羟基脲、硫鸟嘌呤、苯丁酸氮芥。

　4.抗纤维化药物

此类药物通过不同环节抑制胶原合成，或促进胶原分解。骨化三醇（1,25-双羟维生素D3）具抑制CFU-Meg增殖，从而降低成纤维细胞活性因子水平，减少胶原合成；同时促进CFU-GM增殖，使单核巨噬细胞产生更多的胶原酶，降解胶原及减少其沉积；不良反应为伴发高钙血症；使用剂量为0.5～2μg/d，分次口服。

抗纤维化药物目前正在临床试用之中，由于均需长期服用，难有随机对照的疗效结果，故是否确有效，尚有争论。

5.干扰素

IFNα具抗细胞增殖作用，通过抑制巨核细胞增生发挥效应；IFNα同时有降低TGF-β活性的功效，从另一途径抑制纤维化。临床应用有效者，表现为缓解骨痛，肝、脾缩小，增高或减少的血细胞回复正常。剂量为（3～5）×106U/d，每周3次，皮下或肌内注射。IFNα的治疗价值正在观察之中，由于需长期应用，价值又较昂贵，故难以普遍使用。此外，晚期患者肯定无效。另有报告并用静脉注射免疫球蛋白可改善血象及骨质硬化。

　6.放射治疗

适应证

①脾大伴脾周围炎或脾梗死引起剧烈疼痛者。

②巨脾伴明显压迫症状，但又无法耐受脾切除术者。

③因腹膜或胸膜髓样化生引起的腹水或胸腔积液。放射治疗可治疗腹水或胸腔积液

④严重的局限性骨痛。

⑤髓外纤维造血肿瘤。

7.脾切除术

PMF是否行脾切除，至今仍有争论

　8.骨髓刮除术

骨髓刮除术是通过外科手术，将骨髓腔的部分纤维组织以机械方式刮除，然后让造血组织进入此空间。20世纪70～80年代有少数病例报告及部分有效的描述，但此后未再见文献报告。这种方法操作复杂，又缺乏令人信服的理论基础，故应谨慎对待。

　9.异体骨髓移植