家族性高胆固醇血症是什么 家族性高胆固醇血症的预防

一、什么是家族性高胆固醇血症

本病最特征的临床表现为血LDL-C水平增高、黄色瘤、角膜弓和早发性冠心病。纯合子的临床表现比杂合子严重得多。FH患者的临床表现取决于其基因型，非遗传因素也对其有影响。FH基因型与表现型的关系比较复杂，即使带有相同突变，甚至属于同一家族的个体其临床表现差异也较大。另外，非遗传因素如高龄、男性、吸烟、饮食等也可显著影响LDL水平，增加冠心病的发生。要危险因素。

1.高脂血症

杂合子血浆胆固醇浓度通常是正常人的2～3倍，纯合子则较正常人高6～8倍。前者介于300mg/dL～400mg/dL，而后者介于600mg/dL～1,200mg/dL。但也有些杂合子患者LDL-C增高不明显。

2.黄色瘤

血浆LDL-C水平增高促使胆固醇在身体其他组织沉着。沉积在肌腱者称肌腱黄色瘤，以跟腱和手部伸肌腱多见，为FH的特有表现;在肘部和膝下也易形成结节状黄色瘤;眼睑处可形成扁平状黄色瘤。随着年龄的增长，肌腱黄色瘤更常见。

3.角膜弓

胆固醇在角膜浸润则形成角膜弓。纯合子在10岁以前即可出现，杂合子多在30岁后出现。角膜弓也可见于其他类型的高脂血症。

4.动脉粥样硬化

纯合子FH多在10岁左右就出现冠心病的症状和体征，降主动脉、腹主动脉、胸主动脉和肺动脉主干易发生严重的动脉粥样硬化，心瓣膜和心内膜表面也可形成黄色瘤斑块，多在30岁以前死于心血管疾病。受体缺如的纯合子预后更差。男性杂合子30～40岁就可患冠心病，女性杂合子的发病年龄较男性晚10年左右。

5.其他

FH患者常出现反复性的多关节炎和腱鞘炎，主要累及踝关节、膝关节、腕关节和近端指间关节，抗炎药物不能抑制。

二、家族性高胆固醇血症有哪些表现及如何诊断

FH患者的临床表现取决于其LDL受体缺陷的严重程度。典型杂合子型FH患者的血浆胆固醇浓度是正常人的2～3倍，且在儿童时期便可测定出高胆固醇血症。但有些杂合子FH病人的血浆胆固醇浓度可以是正常或仅稍有升高，这提示基因缺陷所致的受体功能异常可能有程度上的差异。曾有报道纯合子FH的后代血浆胆固醇浓度基本正常。

国内的研究表明，多数确诊的杂合子FH病人的血浆胆固醇浓度只稍高于同性别、同年龄组正常人的95%上限。说明我国人群中杂合子FH病人的LDL受体基因缺陷可能有不同的特点，或其表达更多地受环境因素的影响。国内对8例纯合子FH和15例杂合子FH患者的血清载脂蛋白含量变化进行了观察，发现FH患者血清高密度脂蛋白(HDL)-C和载脂蛋白(Apo)AⅠ有明显的降低，其机制有待阐明。他们也发现纯合子FH患者的皮肤成纤维细胞上HDL受体结合能力及清除胆固醇的能力明显增高，这种改变是否与HDL-C和ApoAⅠ水平降低有关尚不清楚。

高胆固醇血症也促使胆固醇在其他组织沉着。例如吞噬了胆固醇的巨噬细胞可引起各部位在肌腱出现结节性肿胀，称肌腱黄色瘤，以跟腱和手伸肌腱受累为多见。在眼睑也可发生类似的胆固醇沉着，引起扁平状黄色瘤;角膜的胆固醇浸润则引起角膜弓。不过后两者表现并非FH所特有，也可发生于其他类型的高脂血症，亦偶见于正常人。随着年龄的增长，肌腱黄色瘤则更为常见，约75%的FH病人最终会出现肌腱黄色瘤。但也应该注意到，由于肌腱黄色瘤并不是所有的FH病人都会出现，所以没有发现肌腱黄色瘤并不能排除该病的诊断。

在男性杂合子型FH患者，30～40岁时便可患有冠心病。男性预期23%患者在50岁以前死于冠心病，50%以上的男性患者在60岁时已有明显的冠心病症状。而在女性杂合子FH患者虽也易患冠心病，但发生冠心病的年龄较男性患者晚10年左右。

纯合子FH患者是由于从其父母各遗传获得一个异常的LDL受体基因，患者体内无或几乎无功能性的LDL受体，因而造成患者血浆胆固醇水平较正常人高出6～8倍。常较早发生动脉粥样硬化，多在10余岁时就出现冠心病的临床症状和体征，如得不到有效的治疗，这些病人很难活到30岁。

纯合子FH的一个特征性表现是，在降主动脉易发生广泛的动脉粥样硬化。由于胆固醇和其他脂质浸润主动脉瓣叶，也可发生主动脉瓣狭窄。冠状动脉亦有典型的粥样斑块，但管腔狭窄常见于冠状动脉开口处。其他部位的动脉亦可发生粥样硬化。例如颈动脉粥样硬化可引起颈动脉狭窄，可在颈动脉部位听到血管杂音。

B型超声仪对检查和随访FH患者的心血管改变最为敏感。虽然在早期患者并无临床表现，体格检查和心电图均未发现异常改变，但B型超声检查常可发现主动脉根部硬化。随着心绞痛症状的出现以及高胆固醇血症持续时间的增长(即年龄增大)，主动脉根部硬化逐渐加重，同时可出现主动脉瓣钙化和(或)左冠状动脉主干狭窄。

最近有人对197例杂合子FH患者进行了冠状动脉造影研究，发现其中15%有冠状动脉瘤样扩张(指冠状动脉的局限或弥漫性扩张，其直径超过了相邻正常冠脉的1.5～2倍)，并同时发现冠状动脉瘤样扩张与血浆HDL-C水平呈负相关，因而认为FH者易发生冠状动脉瘤样性疾病。

FH患者发生动脉粥样硬化的危险性显然与其血浆胆固醇水平升高的程度和时间有着密切的关系。有人研究了17例纯合子FH患者，将血浆胆固醇浓度与患者诊断FH后的时间(年)相乘，即计算出患者的动脉粥样硬化的危险系数(血浆胆固醇·年)，该系数能更准确地预测患者动脉粥样硬化的严重程度。

1.单纯性家族性高胆固醇血症的诊断依据

(1)血浆胆固醇的浓度超过9.1mmol/L(350mg/dl)，诊断FH几乎无困难。

(2)血浆LDL呈持续性增高，出生后即可测知。

(3)如合并以下其他表现则更支持FH的诊断：

①患者本人或其第一级亲属中有肌腱黄色瘤者。

②患者第一代亲属中有高胆固醇血症者。

③患者家庭成员中有儿童期就被检出有高胆固醇血症者。

2.杂合子家族性高胆固醇血症血浆胆固醇浓度为6.5～9.1mmol/L(250～350mg/dl)，若同时有上述其他特征之一者，则可作出FH的诊断。

有人根据患者的家族史、检出时的年龄和血浆胆固醇水平，提出了FH的诊断标准(表1)，其特异性和敏感性分别为98%和87%。

三、家族性高胆固醇血症是怎么引起的

一、发病原因

FH发病原因是LDL受体基因的自然突变。Goldstein和Brown鉴定出基因突变的不同类型，包括缺失、插入、无义突变和错义突变。迄今，已发现数十种LDL受体基因突变，可分为五大类型：

1、Ⅰ类突变其特点是突变基因不产生可测定的LDL受体，细胞膜上无LDL受体存在。是最常见的突变类型，约占所发现突变的半数以上。用抗LDL受体多克隆或单克隆抗体检测，证实该类突变的LDL受体基因几乎不产生或仅产生极微量的LDL受体前体。故此类突变的LDL受体基因为无效等位基因，又称无受体合成型突变。命名为受体-O型(R-O)。I类突变的分子基础可能包括LDL受体基因点突变，导致终止在编码受体的密码之前;启动子突变阻断mRNA的转录;内含子与外显子连接处突变使mRNA拼接发生异常和大片段基因DNA缺失等。最近发现一例受体阴性型病人，其LDL受体基因的外显子13与内含子15的Alu序列间缺失5.0kb片段，形成外显子13与Alu重组。

2、Ⅱ类突变其特点是突变基因合成的LDL受体在细胞内成熟和运输障碍，细胞膜上LDL受体明显减少。亦是较常见的突变类型。突变的基因可产生LDL受体前体，多数分子量正常，故命名为R-120。分析发现这类受体前体的加工修饰发生障碍。该类突变的分子基础尚不十分清楚。有实验证明，这类LDL受体可被抗LDL受体的单克隆抗体识别，说明这类前体在结构上并无变化。Scheckman等对类似Ⅱ类突变的一种酵母转换酶进行了研究，发现该酶的这种缺陷主要是NH2端疏水性信号链中单个氨基酸发生了改变，导致信号链不能脱离酶蛋白，结果这种酶蛋白进入高尔基器的速率仅为正常的2%。将酵母酸性磷酸酶的基因在体外诱导类似突变，导致信号链不能脱离受体前体，使其进入高尔基器加工修饰发生障碍。Ⅱ型突变主要影响LDL受体的1区和2区，以错义突变为多见。然而，由单个氨基酸残基替换或小段DNA缺失引起LDL受体在细胞内转运或成熟受阻的机制尚未完全阐明。

3、Ⅲ类突变其特点是突变基因合成的LDL受体可到细胞表面，但不能与配体结合。突变的LDL受体基因分子量基本正常，命名为R-160b-，亦有R-140b-和-210b-。Ⅲ型突变因累及LDL受体1区重复片段2～7或2区重复片段A而干扰受体与配体间的正常结合。研究表明，此类突变的LDL受体前体可被抗LDL受体的单克隆抗体识别，分子量亦比成熟受体的分量小40kD，说明受体前体加工修饰过程正常。然而这类突变的受体结合125I-LDL不超过正常的15%，提示成熟LDL受体与125I-LDL结合异常的分子基础可能是受体结合域氨基酸序列发生变化。已知LDL受体结合域有7个重复序列，每个重复序列都具有同源性，因此所编码的DNA序列很容易缺失或形成双倍体出现错误配对，而使受体结合域的结构发生异常，导致与LDL的亲和性降低。

4、Ⅳ类突变此类突变主要是成熟的LDL受体到达细胞表面后不能被覆陷聚集成族，细胞虽能结合LDL，但不出现内移，亦称内移缺陷型突变。该型突变累及LDL受体的跨膜区(4区)和C端尾区(5区)。Lehrman等研究表明，LDL受体基因的17、18外显子单个碱基突变即可导致内移缺陷型。最近的研究还发现，2名Ⅳ类突变的FH纯合子，其LDL受体基因突变为内含子15与3’端非翻译区的18外显子之间的DNA序列分别缺失5.0kb和7.8kb，形成Alu-Alu序列重组，细胞合成的受体均缺乏跨膜域和胞浆域。这种截短的LDL受体大部分分泌到培养液中，仅少部分黏附在细胞表面非覆陷处，虽能结合LDL，但不发生内移。

5、Ⅴ类突变这一类LDL受体突变是发生在表皮生长因子前体同源域，其特点是LDL受体的合成、与LDL的结合以及其后的内移均正常，但受体不能再循环到细胞膜上。这种缺陷的LDL受体与LDL结合并进入细胞后，在溶酶体内两者不能分离而同时被降解。

此外，Lehrman报道，黎巴嫩FH发病率较高。对4名FH纯合子患者的LDL受体基因研究，发现其基因突变发生在编码突变第二结构域含Cys序列中段的密码突变成终止密码，结果LDL受体缺乏O-连接糖链、跨膜域及胞浆域，共缺失160个氨基酸残基。这种突变的LDL受体基因被称之为“黎巴嫩等位基因”。

最近Kajinami等研究了35例无亲缘关系的FH杂合子受体基因。随后分析此两例家庭成员的LDL受体基因，发现凡是FH患者，均出现相同的异常LDL受体基因DNA片段。由于他们均生长在日本的Tonami地区，这些患者被称为“FH-Tonami”。

二、发病机制

由于LDL受体的缺陷可产生体内LDL代谢双重异常，即LDL产生增加和分解减慢，其中最突出的异常是LDL从血浆中分解代谢减低。将已用放射性核素标记的LDL静脉注射进入正常人体内，24h内血浆中LDL平均分解代谢率为45%;同样的LDL静脉注射入杂合子FH患者体内，24h内血浆LDL平均分解代谢率为28.7%;而纯合子患者体内LDL平均分解代谢率为17.6%。这些结果支持从杂合子FH到纯合子FH，随着体内LDL受体活性降低加重，LDL从血浆中清除也相应减少。

在FH患者，除了血浆中LDL分解代谢减慢外，还存在体内LDL过多地产生。在LDL受体正常时，部分IDL可直接被肝脏LDL受体摄取而进行分解代谢，另一部分IDL则转化为LDL。而在FH，由于LDL受体缺陷，使IDL的直接分解代谢受阻，造成更多的IDL转化为LDL。所以，FH患者体内LDL的产生明显增加。

四、家族性高胆固醇血症如何预防

家族性高胆固醇血症如何预防?简述如下。

一、合理饮食调养

人体脂类包括脂肪和类脂两种。高脂血症与饮食的关系最为密切。人体脂肪的积聚和部分类脂的来源，主要来自饮食。只有一部分类脂是在体内合成的，称为内生性类脂。控制饮食对高脂血症的防治是十分重要的。饮食提倡清淡，基本吃素。但不宜长期吃素，否则饮食成分不完善，反而可引起内生性胆固醇增高。宜限制高脂肪、高胆固醇类饮食，如动物脑髓、蛋黄、鸡肝、黄油等。脂肪摄入量每天限制在30～50克。糖类食品也要限制，不吃甜食和零食。多吃蔬菜和水果。宜低盐饮食，食油宜用豆油、花生油、菜油、麻油等。饥饱适度，每餐进食量以下一餐就餐前半小时有饥饿感为度，不宜采用饥饿疗法，过度的饥饿反而使体内脂肪加速分解，使血中脂酸增加。

二、绝对戒烟忌酒

香烟中的尼古丁，能使周围血管收缩和心肌应激性增加，使血压升高，心绞痛发作。不适当饮酒能使心功能减退，对胃肠道、肝脏、神经系统、内分泌系统均有损害，应绝对戒烟忌酒。

三、提倡适量饮茶

茶叶中含有的儿茶酸有增强血管柔韧性、弹性和渗透性的作用，可预防血管硬化。茶叶中的茶碱和*能兴奋精神，促进血液循环，减轻疲劳和具有利尿作用。适量饮茶能消除油腻饮食而减肥。但过多喝浓茶，会刺激心脏，使心跳加快，对身体有害。

四、适当运动减肥

控制肥胖是预防血脂过高的重要措施之一。除饮食控制外，提倡坚持体育锻炼，如慢跑、五禽戏、太极拳、打乒乓球、老年迪斯科等。平时经常参加体力劳动。要控制体重的增长。