林世寅 祁超肿瘤全身热疗讲座

本讲座撰写人林世寅先生，天津肿瘤研究所研究员，国家级突出贡献专家，中华放射肿瘤学杂志编委；祁超先生，中山大学附属二院肿瘤科主任，中华肿瘤热疗学会原主任委员，已故。

第四讲：全身热疗及其加温方法

全身热疗（Whole-BodyHyperthermia,WBH）是用人为方法使体心温度（食道或直肠）升高到某一水平（安全上限为42℃）,并持续一段时间的一种治癌方法；已证实WBH确有一定效果。许多学者都认为全身热疗合并化疗/放疗/生物治疗将是对付原发瘤与转移瘤的一种有力治疗手段，有较大的开发潜能，给临床试验提供了广阔的空间。近年又有人把WBH用于研究爱滋病、风湿病等，中药的WBH临床试验也已开展。全身热疗与常规热疗（局部/区域）的作用机理及热剂量要求有所不同，技术也较复杂，因此本讲在介绍全身加温方法的同时，简略介绍全身热疗。

一．引言

肿瘤并非只是局部性的疾患，肿瘤一旦发现就有潜在转移的可能，由肿瘤局控失败而复发转移死亡的患者高达1/3，人们对不易发现的亚临床灶、转移瘤更是无能为力。另一方面，肿瘤自然消退的患者常伴随有人体的持续的高热，这一现象提示全身发热也许能治愈肿瘤，这可能是全身发热能激发机体的免疫机制所致。全身热疗在历史上曾获显着效果的实例至少有三个：最著名的是美国医生Coley给患者注射Coley细菌毒素（链球菌与丹毒的混合），诱导发热约为40℃／24～36小时（较温和的发烧温度并维持较长的时间），治愈率达32%并使很多肿瘤患者病情缓解，此后Nauts（1953）回顾性地总结了以往用Coley毒素诱导高热，存活率可达60％（1200例）。Miuer（1971）又报告使用Coley毒素加常规方法治疗,肿瘤患者的5年存活率可达64％。但Coley的细菌毒素的毒性大又不易培养繁殖生产，在体内产生的发热反应难以事先估计，个体剂量难以控制，死亡率也高。人们期望有安全、可控的外源性体外加温方法和有热增强效应的化疗药物，来替代较危险的内源性细菌毒素（Coley毒素）及其它致热源诱发全身发热的方案。

二．全身热疗的治癌原理

单纯的全身热疗的疗效持续时间较短，但WBH能在与其它疗法联合应用时起到明显的增效作用。已发现的WBH治癌主要原理包括：增强化疗和放疗疗效、抑制肿瘤血管生成和转移倾向、刺激与增强机体免疫系统的功能和诱导肿瘤细胞凋亡等，这些治癌原理为WBH的应用与发展奠定了基础。

1．增强化疗疗效

图1加温对化疗具有增敏作用

图2全身热疗增强几种化疗药物对肿瘤的抑制作用

由于体温升高，肿瘤组织的血管热扩张及血流量的增加，增加了癌细胞膜的通透性及细胞胞浆、肿瘤组织内部化疗药的浓度，同时某些药物随温度增高而药效大增，从而增强化疗药对肿瘤的杀伤作用,这种增加药物的细胞毒性的特性在烷化剂和铂类制剂中体现得尤为明显。图1说明Fas-2细胞对DDP（顺铂）在不同温度（37～43℃）作用下的存活率，由图可见随温度增高，DDP药物的细胞杀灭作用急增；此外已证实加温还能抑制癌细胞对化疗药物引起的损伤的修复、抑制癌细胞的多药耐药性，逆转或减少了肿瘤的耐药性，从而也显着增强了某些化疗药的杀伤能力。必须说明不同化疗药或生物制剂（烷化剂、顺铂、马法兰和肿瘤坏死因子等）的热增敏杀伤效果有很大不同,在制定治疗方案时应认真查阅资料或进行实验后选用,图2为WBH条件下Fas-2肿瘤生长到规定体积下所需的时间比无热疗时显着延长，说明马法兰等对Fas-2肿瘤的热增敏效果最大。

2．增强放疗疗效

肿瘤中心部位的乏氧癌细胞对放疗极不敏感，且处于DNA合成期（S期）的肿瘤细胞通常对射线抗拒，不易被射线杀灭，而与放疗相反这些乏氧及S期细胞对热疗确敏感，因而放疗和热疗联合能使疗效得到互补；此外WBH能扩张肿瘤内部血管，促进肿瘤血液循环,降低肿瘤组织乏氧细胞比率，因而可以增强放射和放射免疫治疗的疗效。

3．能抑制肿瘤血管形成和转移的倾向

实验表明全身加温能抑制癌细胞分泌的血管内皮生长因子（VEGF）的基因表达和合成，从而能抑制肿瘤内部血管的形成，破坏了肿瘤及转移瘤生长与发展的基本条件；此外全身加温还能抑制肿瘤细胞基质金属蛋白酶的基因表达和合成，从而抑制肿瘤的转移倾向。

4．具有骨髓保护作用，可增强患者对常规治疗的耐受

实验证实，WBH能诱导骨髓产生细胞素，还可刺激并增加外周血和骨髓产生多种细胞因子（包括：细胞集落刺激因子和多种白细胞介素及肿瘤坏死因子TNF-α），从而促进外周血和骨髓造血干细胞的分化成熟生长。WBH在增强化疗或放疗效果的同时并不增加骨髓抑制，已为临床观察所验证。

5．具有刺激并增强免疫系统的功能

WBH能刺激和增强机体免疫系统的功能，这是近年许多学者所特别强调的功能。实验证实，41.8℃全身热疗具有长效的T淋巴细胞激活作用，而39.8±.2℃/6小时的WBH就能增加T、B淋巴细胞的活性，以及自然杀伤细胞（NK）的抗肿瘤活性。WBH还能促使人体白细胞进行重新分布,从而增强机体免疫监视功能。

6.诱导肿瘤细胞凋亡

动物实验显示，41.5～42℃/2小时的WBH，能使肿瘤组织内部细胞凋亡比率明显增加；此外，WBH诱导所产生的TNF-α在与热的联合作用下亦能促使肿瘤细胞的凋亡。

三．全身热疗的热剂量要求

全身加温的温度范围目前还无定论，但是一般认为体心温度（食道或直肠）的安全上限为42℃，尽管有人进行过更高温度的临床实验（42.6℃,120min/10例）并没出现较重的并发症。全身热疗其机理与常规热疗不全相同，其临床热剂量要求不能套用局部热疗温度越高越好的建议，人的脑、心、肝等脏器对过高体温将难以忍受，因而热剂量（温度与时间）的选择首先应是以安全治疗为前提，且不能引发明显的生理反应，使病人乐于接受治疗。对全身热疗临床试验的热剂量较科学的要求有两种观点：

1。极限性全身热疗：又称短时高温全身热疗，即要求体心温度达41.8～42℃并维持60min～120min,至今多数临床试验以此为标准。因大量动物实验和临床实践表明，机体可以长时间耐受42℃的全身热疗治疗而无明显的毒性反应，而且42℃/60min足以诱导化疗药的热增强效应，已证实全身热疗确能增强肿瘤化疗疗效并增强机体免疫功能。Bremer对常规化疗失败而复发的乳腺、卵巢、结肠转移癌进行全身热化疗，其缓解率达47%，另有36%患者肿瘤受控而不再扩展；日本几家医院联合治疗肺癌的各种转移癌，全消率达30%。但近年随着对全身热疗机理研究的深入,又宣起一场主张较低温度较长时间的亚高温治疗的热潮。

2．亚高温全身热疗（MildHyperthermia）：即要求体心温度达39.5～41.5℃,并维持3～6h以上。近年发现全身热疗与常规热疗的作用机理有所不同，它主要不是依赖热效应对癌细胞的直接杀伤,它的杀伤作用主要是由于全身加温能刺激激发机体免疫防御系统的活性、增强化疗疗效及抑制肿瘤和转移瘤的血管形成和肿瘤转移等。许多学者主张不再追求一再的提高治疗温度的要求，而主张采用较低温度、较长时间的全身亚高温热疗，认为时间较长才能充分调动人体自身的生理热应激反应从而激发机体免疫活性的提高；其中又有人主张采用模仿Coleys的低温长时间（LL）热疗（Lowtemperature－LongdurationWBH），又称为类发烧全身热疗（Fever-LikeWBH）的方案，LL治疗温度为39.8±0.2℃,持续6小时以上，以模仿机体的发热状态，观察免疫系统以及热疗与化疗对肿瘤的协同作用与效果。此法有众多的优点如病人乐于接受、无需几个治疗人员、无需麻醉、操作简单、成本也低等，目前正在进行相关的基础及临床试验，如Pontiggia等对常规化疗失败而复发的59例的乳腺转移癌（肿瘤已分别转移到脑、肺、肝、骨、软组织等处）,采用全身40℃加局部热疗结合免疫（α-干扰素）及低剂量化疗（博来霉素、环磷酰胺）方案治疗,获全消率（CR）达39%的显着效果。

四.全身热疗的加温方法

全身热疗的关键是要有一个满意的全身加温方法以及合理的治疗方案。

20世纪90年代前出现过多种体外全身加温方法（热水浴、热蜡浴、热空气吸入+热水垫、电热毯、电磁加温等），Hildebrandt认为此类方法无法使体心温度安全地达到41.8～42℃,且体心温度难以调节和控制副作用大、死亡率高安全性差，限制了全身热疗的应用，90年代中期以来，由于性能可靠的热疗设备的问世，全身热疗才得到重视并得以较快发展。

Robins提出一个满意的全身加温方法是执行一个合理治疗方案的前提，它应满足四个基本条件：①其加温设备应能对人体全身（头部除外）进行较均匀的升温，并在适宜的时间内使人体体心达到较高的指定温度（如42℃）。②加热能源能与人体匹配良好，意味着较高的加热效率，能量损失小。③能精确地调节和控制体心温度。④不出现不可逆的毒副作用，病人乐于接受或能以忍受。并认为由他开发的红外线体外全身加温方法能满足以上条件。

近年国际上流行两种全身加温方法，即红外线体外加温和体外循环加温。Robins等对这两种方法进行临床试验的比较，认为体外循环加温法对肾脏有一定远期毒性；红外全身加温的优点是它是属于非侵入式、体表全范围的均匀加温、安全性强毒副作用小、治疗成本相对较低。缺点是升温过程相对较长，约70～120分钟min；有人怀疑升温时间长可能不利于控制转移，但近年的实验研究表明数小时的低温,不致影响肿瘤转移，相反却能充分调动自身的生理热应激反应，从而激发机体免疫活性的提高。

1．红外线全身体外加温方法

Bachem等早在30年代就开始进行红外对人体体表大面积加温的研究,由于当时的加热源存在较多问题毒副作用大,而没获得应用，但人们一直在不断探索寻找,直到90年代中期Ardenne通过光谱测量发现红外发射体中有一个突起的穿透窗光谱段（A波段红外线0.76～1.4μm）对皮层有极强的穿透力，能很好的对人体进行加温，并由此研究出相应的红外发热源及体外全身加温方法，为科学地开展肿瘤的全身热疗临床研究提供了较可靠的加温手段，近年来红外线全身体外加温方法应用日益广泛。

（1）红外线的加热机理

各种红外发射体的发热光谱各不相同，但通常这些发射谱都为波长0.6～50μm的连续谱，即由可见红光（0.6～0.76μm）一直延续到短、中、长波红外线谱（图3）。当这些红外线作用于组织时,只有其波长与某层组织的分子振荡频率相匹配时，才能被该层组织吸收转化成热量，其余波长的红外线则透射或被组织反射。

红外线电磁波段与电磁发射波段（微波、射频）不同，波长越长对人体组织的穿透反而越差,如中长波红外线（3～1000μm）都被表皮水份所吸收，而不能有效穿透皮层（仅能透入人体0.1~1mm）,因此若用它作热疗光源易造成人体表皮的灼伤，且对人体加热的效果差。而在短波段中有对组织的穿透力极强的A波段红外线，穿透深度至少达l0mm，也有人在皮下5cm测到此波段，该波段不易被表皮所吸收、反射和散射，可以直接穿透表皮到达皮下组织及皮下毛细血管网，图3各种红外发射体的发热光谱线

引起组织分子转动能级的跃迁而产生热效应，加热皮

下毛细血管网中的血液，再通过血液的循环将热能传递给人体，逐渐升高患者整体体温，因此，A波段红外线能很好地加温人体，而又不易引起皮肤不可逆的损伤，故可用它作为全身加温大面积的加热源。

但如上所述现有的各种红外发射体受热后所发射的光谱是连续谱，它除了包含有能穿透入人体加温的A波段之外，还包含了能灼伤人体皮层的中、长波段。故如何研制主峰在A波段的红外加热源以及如何从连续谱中过滤掉中、长波段成了全身加温方法的关键。

可研发多种峰值处于红外短波段的红外发射体以提高发射效率,如短波红外发光二极管LED、半导体红外发射材料及A波段激光…等。发射体产生的红外线,并需经水层或喷涂有特殊合金过滤涂层（水层只对A波段红外线是可透过而无阻的）吸收过滤掉热源所发出来的中长波红外线，才能形成A波段红外发射源。

（2）A波段红外线体外全身加温装置举例

美、德先后分别开发了Aqua-2000、Ira-2000及Onco-2000装置,我国也开发了同类产品并有所改进，现以国产ET－SPACE（一体智能）体外全身加温装置为例，来说明装置主机的结构及使用。

为提高发射效率,该机加热源由特制的峰值处位于A波段的半导体红外发射体加温；半导体红外发射体由卤素元素（图3）及金属氧化物提炼烧结而成，外喷涂有过滤合金涂层，以过滤中长波段红外线，形成较纯净的A波段红外半导

图4ET－SPACE（一体智能）全身加温装置

体发射源。该机采用多元阵排列的

红外发射体结构环绕人体，通过加热上舱壁及底部的两组圆弧型发射源释放的A波段红外线辐射，对人体进行均匀加热（图4），穿透深度可达l0mm因而能将皮下组织毛细血管中的血流加热，再通过血液循环逐渐升高患者整体体温并能减少灼伤的发生；该机还配有多个测温探头，以监测体心（食管或直肠）其他腔道或体表各处的温度，控温准确度达±0.1oC。治疗时上盖与下加热舱自动吻合，病人头部在外、颈部以下身体置于加热舱内，舱内采用空气湿度补偿系统来减少体表因过量出汗蒸发引起的的失水和散热，以加快升温速度，该系统设有恒温输液器补液，使输液过程不影响加热和温控。ET－SPACE正在10家医院投入使用，经三百余例治疗证实可在予期时间内使体心温度安全升温到42oC。

2．体外循环加温方法

体外循环加温方法是将循环血引导出体外,并将体外血液加温后（通过热交换器）再回流注入体内，来升高体温，这种方法与装置可用于全身热疗或肢体热疗（如美国TEMET-1000装置）。它的主要优点是升温过程相对较短（～60min）；缺点是它属于侵入性治疗（需通过切口，如股动静脉，建立体外血液循环）、技术复杂、治疗成本高、治疗过程对患者及治者的心理压力较大，对患者体质要求较高（心、肾功能等）。

体外循环加热装置可分为体外循环单元和加热控温单元两部分（图5）。

治疗时先切开股动脉和股静脉从而在体外建立全身血液循环系统，借助热交换器16（温度控制可达49℃）把在体外循环的血液加温至43℃，再经过体外循环机逐渐把体心温度温升到41．8℃；在此过程中需要对食道、直肠、患部皮肤、输出血温（股动脉）19、加热水浴8进行温度监测，化疗药及补液、供氧可通过18输入；通常以直肠（或食道）温度作为自动控温的报警点,当直肠温度达最高温度（42℃）时发出报警,自动切除水浴加热电源,以免产生过度加温。温度控制部分是将送血温度（由水浴加温所控制的热交换器加温）与循环血流量（血流泵转数）的调节相结合,将直肠温度作为血流量控制参数,当直肠温度达到并维持预定的最低温（41.5℃）时,则自动降低血流泵转数（降低血流量），以减少加温的血量。

五.全身热疗应用的临床考虑

全身热疗是一种全身性的肿瘤治疗方案，适用于大多数体质良好能耐受WBH的各种肿瘤病人（脑部肿瘤除外）。

1.全身热疗与放、化疗联合应用

（1）热敏药物的选用

WBH能增强化疗或放疗的疗效已被证实。在考虑全身热疗与化疗联合应用时，应选择在温度升高时细胞毒作用能大幅增强的药物。但各种药物在高温时剂量与规律不一，有的是相加作用，有的是协同作用，有的则低于相加,同时还应注意毒性作用，应当全面考虑药物对治疗的作用。目前临床上应用较多和经验较丰富的WBH的化疗药物/免疫制剂是烷化剂、铂制剂（顺铂等）、马法兰、环磷酰胺、利多卡因、吐温80和肿瘤坏死因子－α等。

（2）应计划化疗药的给药次序（序贯）与时机，以获得最佳疗效和降低副作用。热疗与化疗的序贯常影响效果，通常加温与药物同时给增效最大，但每种药物影响不同，热耐受也影响某些药的疗效。

（3）放、化、热三联治疗的研究多以铂制剂（顺铂等）为主的组合，再配以其他药物/免疫制剂进一步增效，Herman认为三联治疗的序贯应以药物、加温、放射为佳。

2.全身热疗的技术问题

（1）治疗过程

WBH的整个治疗过程分加温、恒温和降温三个阶段。恒温过程是指维持在目标体心温度的时间，当采用体心目标温度选为41.8～42℃方案时，要求恒温过程达60～120分钟。虽然一次WBH的整过程约需4～6个小时，甚至更长，但因人体热耐受现象在治疗后48～72小时后才明显消退，120～144小时完全消退。一般的WBH疗程间隔时间都设定在一周以上（1～4周），以避开热耐受现象对治疗的影响。

（2）测温问题

WBH时温度监测量至关重要，至少应在体心和体表两处设置温度监测点。体心温度监测通常是把测温探头置于直肠（或膀胱）,但反应较慢,也有主张将测温探头置于食管中段以接近主动脉弓,这样更能迅速反映体心温度；体表温度可按需要设置十个以上或更多。此外,还有用外耳道鼓膜或后鼻道的温度传感器，间接监测大脑的温度。

（3）生理功能的变化

WBH时人体心血管系统、呼吸系统、中枢神经系统的生理功能及血液生化指标会发生变化，应进行监测,但这些变化并无危险往往是轻微和可逆的，若需使患者深度镇静加以麻醉也有利于治疗。

（4）疗前检查及疗中补液

治疗前应进行全项检查（头颅CT和心、肺、肾脏功能）；治疗中可对血液循环系统、呼吸系统等参量进行监测，并应按病人状况充分补液以补充体液的流失及充分补氧及葡萄糖。

六.讨论

1.肿瘤全身热疗有广阔的发展前景

近年来全身热疗在方法学上已有很大改进，肿瘤热化疗的进展又引起人们对WBH的兴趣，以往几年WBH与化疗、放疗、免疫治疗的基础及临床实验，都支持WBH能在肿瘤综合治疗中起重要作用的观点。已有WBH能增强化疗/放疗的疗效、增强机体免疫功能以及使转移癌得到控制与全消的临床报道,而这些报道大多是来自于用常规方法无效的出现耐药或转移的晚期肿瘤患者的临床试验。

事实上WBH正处于发展的初级阶段，还有很大的发展空间。发展的目标是明确的，目前的治疗及施药方案还没达到前人Coley毒素诱导全身热疗所达到的显着效果（5年存活率可达64％），可见施药方案仍需改进，并需要更多的基础及临床实验来改进方案。应当严格把握WBH的病例选择及治疗方案的制定，虽然WBH适于各类肿瘤病人，但建议用于早中及晚前期患者，对各种论文总结需认真分析，过于晚期的患者治疗及论文总结是毫无意义的，我们应当善于去粗取精地分析他人成功的实例，以改进我们的治疗方案。应当相信WBH最终应能安全可靠地达到以往Coley显着效果，并将能成为治疗原发瘤与转移瘤的一种重要辅助治疗手段，这为医务人员及科研人员提供了一个宽广的发展空间。

2.全身热疗急需研究的问题和方向

（1）WBH仍要探索的问题

①WBH与化疗的联合应用的研究,包括化疗药物的热增敏效应、加温与给药次序与时机的基础研究。

②WBH与化疗/放疗/局部热疗的联合应用的研究。

③WBH对有转移倾向肿瘤的研究。

④肿瘤自然消退与高热的关系，对高热的免疫机制深入研究。

（2）亚高温WBH的研究是重要发展方向

90年代后期提倡亚高温及LL（较低温度及较长时间）全身热疗，治疗时间达3～6h以上，类似人体发烧,无需太顾及药物毒性，无严重合并症、无需麻醉，病人乐于接受,这种全身热疗安全易行易于推广，值得进一步深入研究。

（中华热疗学会）