糖原累积症

一、糖原累积症的病因

本病按发病机制（缺乏的糖原分解酶）可分为10型，各型的临床表现都是由于不能利用储存的糖原导致肝及其他组织的糖原积累以及某些异常糖原毒性效应的结果。其中Ia型又称肝肾型GSD），是GSD中最常见的一型，系由肝、肾组织中的微粒体酶G6Pase活性缺乏所致（又称VOnGierke病）。由于葡萄糖6-磷酸酶的活性减低或缺乏，影响肝糖原转化为葡萄糖，糖原蓄积于肝细胞内，造成肝大、空腹低血糖，并造成血脂、血乳酸、血尿酸增高等一系列代谢紊乱。糖原合成主要通过四个环节：葡萄糖磷酸化；尿苷二磷酸葡萄糖生成；α-l，4糖苷键；α-l，6糖苷键。糖原分解是糖原在磷酸化酶作用下，将α-l，4糖苷键分解生成1-磷酸葡萄糖，再由脱支酶作用，将α-l，6糖苷键水解生成游离的葡萄糖。缺乏糖原代谢有关的酶，糖原合成或分解则发生障碍，导致糖原沉积于组织中而致病。根据酶缺陷和受累组织，GSD可分为11型。其中Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅸ型以肝脏病变为主，Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ型以肌肉组织受损为主，以Ⅰ型GSD最为多见。除Ⅷ、Ⅸ型为Ⅹ连锁隐性遗传外，其他为常染色体隐性遗传。发病率约为1/20000～1/25000。I型糖原累积病是由于肝、肾等组织中葡萄糖-6-磷酸酶活性缺陷所造成，是糖原累积病中最为多见者，约占总数的25%。糖是主要的供能物质，人体所需能量的50%～70%来自糖。糖原是动物体内糖的储存形式，广泛存在于各种组织的细胞内，尤以心、肝、肌肉为主。正常情况下，葡萄糖-6-磷酸酶分解葡萄糖占肝糖原分解所得葡萄糖的90%，在维持血糖稳定方面起主导作用。葡萄糖-6-磷酸酶缺乏时，糖原的分解过程发生障碍，致使过多的糖原贮积在肝、肾中，不仅导致其体积明显增大，而且其功能也受到损害。正常人在血糖过低时，胰高糖素分泌随即增高以促进肝糖原分解和葡萄糖异生过程，生成葡萄糖使血糖保持稳定。I型GSD患儿则由于葡萄糖-6-磷酸酶的缺陷，6-磷酸葡萄糖不能进一步水解成葡萄糖，因此由低血糖刺激分泌的胰高糖素不仅不能提高血糖浓度，却使大量糖原分解所产生的部分6-磷酸葡萄糖进入糖酵解途径；同时，由于6-磷酸葡萄糖的累积，大部分l-磷酸葡萄糖又重新再合成糖原；而低血糖又不断导致组织蛋白分解，向肝脏输送葡萄糖异生原料，这些异常代谢都加速了肝糖原的合成。糖代谢异常同时还造成了脂肪代谢紊乱，亢进的葡萄糖异生和糖酵解过程不仅使血中丙酮酸和乳酸含量增高导致酸中毒，还生成了大量乙酰辅酶A，为脂肪酸和胆固醇的合成提供了原料；同时还产生了合成脂肪和胆固醇所必需的还原型辅酶I（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，NADH）和还原型辅酶Ⅱ（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，NADPH）。此外，低血糖还使胰岛素水平降低，促进外周脂肪组织分解，使游离脂肪酸水平增高。这些代谢改变最终造成了甘油三酯和胆固醇等脂质合成旺盛，临床表现为高脂血症和肝脂肪变性。l型GSD常伴有高尿酸血症，这是由于患儿嘌呤合成代谢亢进所致。6-磷酸葡萄糖的累积促进了磷酸戊糖旁路代谢，生成了过量的5-磷酸核糖，进而合成磷酸核糖焦磷酸，再在谷氨酰胺磷酸核糖焦磷酸-5-转移酶作用下转化成为1-氨基-5-磷酸核糖苷，从而促进嘌呤代谢并使其终末代谢产物尿酸增加。

二、糖原累积症的症状

1.生长发育落后由于慢性乳酸酸中毒和长期胰岛素/胰高糖素比例失常以及肝脏的损害，使蛋白分解过度、合成障碍及生长介质降低，患儿身材矮小，骨龄落后，骨质疏松，但身体各部比例和智能正常。向心性肥胖，皮下脂肪堆积，可有脂肪泻。2.腹部臌胀肝脏持续增大而坚实，常占据右腹的大部，表面光滑，无触痛，不伴黄疸或脾增大，少数可有肝功能不全表现，如GPT增高、低蛋白血症。3.肾脏肿大一般不引起临床症状。常因肝大不易触及，但在X线下可见其增大的阴影。肾功能检查一般正常，但严重患儿可有肾小球滤过率下降，肾小管功能障碍，出现肾小管酸中毒的临床表现。4.饥饿性低血糖患儿时有低血糖发作和腹泻发生。少数幼婴在重症低血糖时尚可伴发惊厥。但亦有血糖降至0.56mmol/L（l0mg/dl）以下而无明显症状者。随着年龄的增长，低血糖发作次数可减少。5.其他肌肉松弛，四肢伸侧皮下常可见黄色瘤。由于血小板功能不良，患儿常有鼻出血等出血倾向。青春期发育延迟。高脂血症使视网膜脂质沉积，眼底可有多发性双侧黄斑周围病变。长期的慢性病变可影响铁剂吸收而导致缺铁性贫血等。

三、糖原累积症的治疗

1.饮食治疗采取多餐进食以维持血糖水平。婴儿用特殊配方奶粉喂养（低乳糖、无蔗糖）、母乳喂养、夜间持续胃管滴入配方奶粉或葡萄糖液，从晚餐后1h至早餐前15min。婴儿期后开始服用生玉米淀粉。生玉米淀粉是一种长分子的葡萄糖多聚体，口服后在肠道停留，缓慢吸收，渐释出葡萄糖，故对将空腹血糖维持在正常水平有较好的作用。日常膳食还应富含蛋白质和钙剂以及维生素D，并应少食脂肪。2.目前多采用生玉米淀粉口服，减少低血糖发作。生玉米淀粉：1.75～2g/kg.以冷开水调服，每4～6小时一次替代治疗。目的：使血糖控制在正常范围的高限（4.3～5.5mmol/L）。尿乳酸的水平在正常范围内（<0.06mol/mol肌酐）。玉米淀粉是一种葡萄糖的多聚体，口服后在肠道缓慢消化，逐渐释放出葡萄糖，血糖便能维持在正常水平，肝脏不再增大，身高增长加快。玉米淀粉必须用冷水调服，不可煮沸或用开水冲服，因为在加热状态下，玉米淀粉颗粒呈分解状态，极易被淀粉酶水解而不能达到维持血糖恒定的目的。饮食中注意：碳水化合物约占60%；尽可能减少半乳糖和乳糖，因为两者不能被有效利用来维持血糖；高蛋白饮食对纠正低血糖无特殊意义，因为患者从氨基酸转变为葡萄糖的能力有限。3.对症治疗血尿酸过高时予以别嘌呤醇治疗；发生肾结石者补充枸橼酸盐有助于纠正酸中毒和低枸橼酸尿症；出现蛋白尿时使用ACEI类药物；血脂过高时是否应用降脂药物尚有争论。4.其他治疗方法（1）肝细胞或肝移植：如果患者存在难以控制的低血糖或肝衰竭或肝腺瘤，可行肝细胞或肝移植。如合并肾衰竭可行肝、肾联合移植。（2）骨髓移植也成功应用于lb型患儿中。（3）酶替代治疗：近几年利用重组人α-葡糖苷酶治疗晚发型Pompe病获得成功。

四、糖原累积症的保健

一、护理：1.注意适当休息，勿过劳掌握动静结合，休息好，有利于疲劳的恢复；运动可以增强体力，增强抗病能力，两者相结合，可更好的恢复。2.继续服用药物，做好护理。3.保持良好的心态非常重要，保持心情舒畅，有乐观、豁达的精神、坚强战胜疾病的信心。不要恐惧，只有这样，才能调动人的主观能动性，提高机体的免疫功能。一、食疗方：二、食疗方：少吃辛辣油腻的食物

食疗保健患有此病的患儿，由于组织细胞内缺乏葡萄糖-6-磷酸酶，以致糖原分析障碍，容易出现低血糖，为了使血糖维持接近正常水平，要少食多餐，膳食中含脂肪要减少，如肥肉、油脂，要适当增加富含蛋白质食物，如牛奶、蛋、鱼、海鲜、瘦肉、豆类及制品，蔬菜选择鲜豆类，如绿豆芽、毛豆、四季豆、豆角、蚕豆等。低血糖、高脂血症明显期，给少量多次单糖或双糖饮食，可用每4～6h口服生玉米淀粉2g/kg，或静脉滴注高碳水化合物液的治疗，以维持血糖水平在4～5mmol/L。此类方法临床效果较好。